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 Les causes de la maladie de parkinson

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Date d'inscription : 27/10/2008

MessageSujet: Les causes de la maladie de parkinson   Sam 2 Oct - 13:23

La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative après la maladie d'Alzheimer. Elle se déclare généralement autour de 60 ans, mais 10 % des cas se révèlent avant 50 ans, et environ 2 % des personnes de plus de 65 ans en sont atteintes .
Elle a été décrite pour la première fois en 1817 par un médecin de Londres, le Docteur James Parkinson

Les symptômes de la maladie de Parkinson se mettent en place sur des mois, voire des années. Ils amèneront progressivement au diagnostic de la maladie.
Premières victimes de la maladie : les muscles
La maladie affecte essentiellement les mouvements musculaires. Elle se manifeste par :


.des tremblements dans une main ou un pied. D'une amplitude de 5 mm environ, le tremblement se répète 3 à 5 fois par seconde. Dans le cas de la main, on parle d'un "mouvement d'émiettement" : la personne semble rouler une boulette entre le pouce d'un côté, l'index et le majeur de l'autre.

.des raideurs musculaires aux bras et aux jambes. Ces raideurs s'accompagnent parfois de douleurs qui peuvent être confondues avec des douleurs articulaires, notamment au niveau de l'épaule.
.une lenteur des mouvements (bradykinésie). Le rythme de la marche ralentit. La personne montre moins de dextérité dans certaines tâches, comme boutonner et déboutonner un vêtement. Lorsque le mouvement devient impossible, on parle d'akynésie.
.des troubles de l'équilibre. Le patient est victime de chutes. A cause de sa lenteur et de la raideur de ses membres, il a perdu des réflexes qui l'amèneraient à se redresser après un déséquilibre.


La maladie de Parkinson est due à des lésions cérébrales localisées dans la substance noire (ou locus niger). Parmi les neurones touchés se trouvent notamment les neurones dopaminergiques, c'est-à-dire ceux qui utilisent la dopamine comme neurotransmetteur. D'autres neurones sont affectés : certains utilisent l'acétylcholine, d'autres la 5-hydroxytryptamine.
Si une autopsie est réalisée après le décès d'un parkinsonien, on peut réaliser des préparations microscopiques de la substance noire. En plus d'observer la perte de neurones dopaminergiques, on peut également voir la présence de "corps de Lewy" dans des neurones survivants. Les corps de Lewy sont constitués de mélanges de protéines, comprenant l'ubiquitine et l'alpha-synucléine.
Des signes d'inflammation de la substance noire peuvent être observés dans le cerveau des malades de Parkinson. Cette inflammation, qui contribue à la dégradation cellulaire, serait une réaction à des anomalies présentes dans la substance noire.


La perte des neurones dopaminergiques de la substance noire peut avoir plusieurs causes.

1 - Causes génétiques



Les gènes impliqués dans la maladie de Parkinson

Environ 10 % des cas de Parkinson sont familiaux. 13 régions chromosomiques notées PARK1 à PARK13 sont impliquées dans la maladie. Certains gènes ont été caractérisés :
- le gène de l'alpha-synucléine (SNCA). C'est le premier gène identifié en 1997 dans une famille italo-américaine et quatre familles grecques. Chez ces familles qui possèdent une version (ou allèle) mutée du gène, la maladie apparaît dès la quarantaine et évolue rapidement. L'allèle muté est dominant (un seul allèle muté transmis par le père ou la mère suffit pour conduire à la maladie),

-le gène LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) codant pour la dardarine (de "dardara" = tremblement, en basque). La mutation de ce gène conduit elle aussi à une transmission dominante de la maladie. Il code pour une protéine ayant des domaines enzymatiques (un domaine RAS/GTPase et un domaine tyrosine kinase) mais dont les substrats sont inconnus,

-le gène de la parkine. Ce gène a été identifié chez des malades japonais qui ont développé la maladie dès l'adolescence. Des mutations de ce gène ont ensuite été trouvées chez d'autres patients, ailleurs dans le monde, et plus âgés. Les mutations du gène de la parkine sont récessives (le malade a reçu un allèle muté de son père et un allèle muté de sa mère), mais plus courantes que celles de l'alpha-synucléine. Environ 50% des formes familiales de la maladie de Parkinson seraient dues à des mutations de la parkine. Il faut savoir que la parkine est une enzyme jouant un rôle dans le système ubiquitine-protéasome (système qui permet l'élimination de protéines anormales dans la cellule),

-le gène de l'UCH-L1 (Ubiquitin Carboxy-terminal esterase L1). UCH-L1 est une enzyme de recyclage de l'ubiquitine. Une déficience de UCH-L1 conduirait à une absence de dégradation des protéines, et leur accumulation dans la cellule,
-le gène DJ-1. DJ-1 est une protéine ubiquitaire qui interviendrait dans la réponse au stress. Elle aurait un rôle antioxydant,

-le gène PINK1 (pour "PTEN-induced kinase-1", PTEN = Phosphatase and TENsine). Ce gène code pour une kinase mitochondriale dont la fonction exacte est inconnue,l

-le gène ATP13A2. La fonction de ce gène est inconnue,

-le gène GIGYF2. En 2008, le laboratoire de Neurologie et thérapeutique expérimentale de l'université Pierre et Marie Curie, associé à des chercheurs italiens et américains, a montré la présence de mutations de ce gène chez des familles de parkinsoniens français et italiens.



Fonctionnement du système ubiquitine-protéasome.
L'ubiquitine (UB) se lie à la protéine à dégrader (en vert). La dégradation a lieu dans un système multiprotéique appelé protéasome. De l'énergie est utilisée sous forme d'ATP hydrolysée en ADP.Source : Weizmann Institute of Science (site: http://www.weizmann.ac.il).


Bien que plusieurs gènes impliqués dans la maladie de Parkinson aient ainsi été caractérisés, les tests génétiques sont peu pratiqués.


2 - Causes environnementales



Comme la majorité des cas de Parkinson se déclarent en l'absence d'antécédents familiaux, l'hypothèse de l'existence de causes environnementales a été envisagée. Plusieurs facteurs ont été étudiés.


Les pesticides

Des symptômes parkinsoniens seraient induits par une exposition à l'herbicide paraquat et au fongicide maneb. Des travailleurs ayant été exposés à ces deux produits ont un risque augmenté de développer une maladie neurodégénérative. Ces deux neurotoxines conduisent à la perte de neurones dopaminergiques.

La MPTP


Au début des années 80, des toxicomanes qui ont utilisé une héroïne synthétique contaminée en MPTP (méthylphényltétradropyridine) ont développé une maladie de Parkinson en quelques semaines. Dans le cerveau, la MPTP est convertie en une substance appelée MPP+ qui est absorbée par les neurones dopaminergiques. Le MPP+ se concentre dans les mitochondries et affecte la production d'énergie. Le MPP+ conduit à la fabrication de radicaux libres qui favorisent la dégradation de certains composants de la cellule.
Cependant, les personnes qui ont développé une maladie de Parkinson suite à l'absorption de MPTP représentent une minorité des toxicomanes exposés à cette drogue. Par conséquent, il est possible que ces malades aient une susceptibilité génétique à cette maladie. La maladie de Parkinson pourrait donc se développer chez des personnes portant certains gènes et exposés à certains facteurs environnementaux.
L'étude des conséquences de l'absorption de MPTP a permis d'élaborer un scénario de déclenchement de la maladie de Parkinson : en raison de la trop grande quantité de radicaux libres, les neurones dopaminergiques seraient soumis à un stress oxydatif qui les conduirait à la mort.




Localisation du locus niger (substance noire) du cerveau. Source : La maladie de Parkinson, site du laboratoire GSK. Crédits photos/illustrations : © Laboratoire GlaxoSmithKline - www.gsk.fr

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